Sci. Transl. Med. 前瞻性综述：前沿！寻找帕金森病的有用生物标记物
帕金森病（PD）是继阿尔兹海默症（AD）之后的第二种最常见的神经退行性疾病。目前，在全球范围内影响了400多万人，预计在未来几十年内将会增加一倍。迫切需要治疗来减缓或阻止PD。
在超过550个PD临床研究项目中，仅有10%的研究旨在试验疾病修饰或神经保护的治疗方法。在现有的疾病修饰或神经保护临床试验中，只有两项研究顺利进入到第三阶段试验。
为何疾病修饰治疗的途径会如此缺少？又为什么疾病修饰疗的临床试验没有成功？最重要的是，如何改善这种状况？
2018年8月15日，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、美国密歇根大学、美国哥伦比亚大学医学中心、美国国立卫生研究院、美国Biogen Idec公司、美国约翰霍普金斯大学医学院、美国德克萨斯大学西南医学中心、Roche Innovation Center Basel等近35家多国家多研究单位的研究者，将他们的一篇前瞻性综述（perspective）以Finding useful biomarkers for Parkinson’s disease为题发表在Science Translational Medicine 上。
在本综述中，研究者们指出，最近出现的生物流体样本生物库（biofluid sample biorepositories）和数据集（data sets）将使得对PD的治疗和研究工作集中在生物标记物上，以促进PD治疗途径的研发（therapeutic development pipeline），并期待成功应用到对PD实际治疗中【1】。
生物标记物（biomarkers）一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。生物标记物或许是支撑药物治疗途径发现（therapeutic drug discovery pipeline）的重要工具。【2】。
在这篇前瞻性综述中，研究者们集中分析了几种对PD疾病修改疗法的发展将产生最大直接影响的生物标记物类型，并强调在不久的将来对找到这种生物标记物的紧迫性，因为有几种基于机制的治疗方法很有可能会进入早期人类临床试验阶段，例如针对α-突触核蛋白聚增或LRRK2激酶活的靶标。
研究者们认为，PD生物标记物在单独或组合状态都应该发挥有效作用。这就意味着必须阐明在病人群体（patient cohorts）中的再生性（reproducibility）。如果生物标记物若能在PD神经病理学中被得到验证，将具有重大意义。
最后，在PD生物标记发现和开发的早期，需要考虑实际因素，诸如成本、生物标记物检测的复杂性、以及频繁或连续测试的承载能力等等【3】。
这些强大的、准确的、可重复的生物标记暗示我们：最紧迫的研究目标将是在PD患者群体丰度和分层上，通过鉴别不同个体具有不同的疾病轨迹，以降低临床异质性。例如，可预测病人是否在认知或运动症状方面具有改善效果（更快/更慢）的客观标记物，对于选择适合的病人进行潜在神经保护药物的临床试验是很有价值的。
这些试验必须阐明：在接受疾病修饰治疗或神经保护剂（安慰剂）治疗的患者的疾病轨迹上存在显著差异。因此，通过使用生物标记物，降低由疾病轨迹固有异质性而产生的差异，这样可以使试验更加有效。
事实上，在对国际帕金森病进展标记计划（PPMI）中的 400名PD患者进行纵向数据收集的头2年里，可以辨别出有明显运动下降轨迹（Fig.1）。如果发现生物标记物能够预测出患者疾病轨迹和图中所描绘疾病轨迹相一致，这些生物标记物可降低PD人群临床试验的异质性，并增加信噪比（signal-to-noise ratio）【5】。
Fig. 1 Rates of motor disease progression differ among newly diagnosed PD patients.
这样的生物标记已经出现：利用SPECT技术（Single-Photon Emission Computed Tomography，单光子发射计算机断层成像术）对大脑中的多巴胺转运蛋白进行成像；SURE-PD试验中，通过测量血清尿酸盐浓度，确定肌苷（inosine）可作为一种疾病修饰的疗法【5】。
这种方法将在今后的试验中得到加强、并发现新的生物标记物。但是，从患者生物流体中提取的生物标记绝不是唯一的潜在标记物。事实上，通过SURE-PD试验，已经证明其他类型或其他模式的标记物是有用的。
此外，有靶标衔接的标记物有助于加速临床试验的进展。但是，这些特殊的生物标记物很可能与特定的疗法一起被研发。因此，在没有提前清晰治疗靶标的情况下，很难对这些特殊的生物标记做出严谨的讨论和准确的判断，除了诸如α-核突触蛋白、葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase）或LRRK2等明显的靶标外（Fig.2）。
Fig. 2 A pipeline for PD biomarker discovery and development.
最后，研究者们总结道，生物标记研发工作之间的协调仍然是一项艰巨的挑战。但相信此目标是可以实现的。成功取决于生物医学和药物开发之间的亲密合作和努力，包括各学术团体（临床医生、药理学家、基础生物学家、专注于分析技术开发的专家等）、行业（药物开发人员、技术专家等）、政府（NIH的资金来源、国家标准局、全球范围内的药品监管机构等）、及私人非营利组织资助机构。这些研究者们将在不同的领域采取行动。
Major References
【1】A. S. Chen-Plotkin, et al. Finding useful biomarkers for Parkinson’s disease. Sci. Transl. Med. 10, eaam6003 (2018).
【2】Biomarkers Definitions Working Group, et al. Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definition and conceptual framework. Clin. Pharmacol. Ther. 69, 89–95 (2001).
【3】C. H. Adler, et al. Low clinical diagnostic accuracy of early vs advanced Parkinson disease: Clinicopathologic study. Neurology 83, 406–412 (2014).
【4】K. Marek, et al. The Parkinson Progression Marker Initiative (PPMI). Prog. Neurobiol. 95, 629–635 (2011).
【5】Parkinson Study Group SURE-PD Investigators,et al.Inosine to increase serum and cerebrospinal fluid urate in Parkinson disease: A randomized clinical trial. JAMA Neurol. 71, 141–150 (2014).
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